Die E-Klasse repräsentiert die obere Mittelklasse in Mercedes’ Sortiment. Der W 124, der von 1984 bis 1997 gebaut wurde, wurde noch als Mercedes-Mittelklasse bezeichnet und übernahm einige Bestandteile des W 201, ging aber einen eigenen Weg bezüglich des Designs. Die Fahrsicherheit wurde mit ihm verbessert, obwohl das Gewicht verringert wurde. Bereits 1985 kam das T-Modell auf den Markt, später folgten Coupé und Cabrio. Abgelöst wurde der W 124 im Jahr 1995 von dem W 210, der als erste Generation der neu kreierten E-Klasse gehandhabt wird. Dieser wurde mitunter auch als Sonderschutzfahrzeug verkauft, der allerdings eine achtzylindrige Motorisierung aufgrund des erhöhten Gewichts nötig machte. Weiterhin war der W 210 auch als T-Modell (S 210) mit anderer Motorisierung, Fahrgestell-Variante (VF 210) und als verlängerte Limousine (V 210) erhältlich. Wie die meisten anderen Mercedes-Modelle war die W 210 als Classic, Elegance, Avantgarde und AMG erhältlich. Die nachfolgende Generation W 211 ging 2002 in Produktion. Diese wies einige Probleme auf, die vom ADAC aufgedeckt wurden. Beispielsweise wurden bei Modellen aus dem Jahr 2003 Undichtigkeiten in den Leitungen der Kraftstoffanlage bemerkt und Dieselmotoren aus dem gleichen Jahr hatten teils Schwierigkeiten mit der Motorsteuerung. Darüber hinaus gab es bis ins Jahr 2005 häufige Ausfälle entladener Batterien. Auch die SBC, eine elektrohydraulische Bremse, bereitete aufgrund falscher Einstellungen und ungenügender Bremszylinder Kopfzerbrechen.
Die W 212 löste ihren Vorgänger 2009 ab und ist etwas kantiger gebaut. Eine Neuerung sind vor allen Dingen das Fahrwerk mit den dazugehörigen Stoßdämpfern, die sich den jeweiligen Umständen anpassen. Dazu kommt Thermatic, ein automatisiertes Klimasystem, das sich Sensoren bedient, um Temperatur bzw. Lüftung zu regeln. Der Facelift von 2013 mit stark verändertem Vorderwagen wurde mit einer großen Anzahl neuer Assistenz- und Sicherheitssystem geliefert. Nach der Einstellung des W 212 kam die aktuelle E-Klasse 2016 auf den Markt: Die W 214, die sich vor allen Dingen durch den Intelligent Drive auszeichnet, einem Spurhalteassistenzsystem, das durch Sensoren und Abstandsregeltempomat einen großen Schritt in Richtung autonomes Fahren macht. Verbunden mit den erweiterten Sicherheitssystemen ist die W 214 damit ein technologisches Meisterwerk. Daimler-Benz hat sich vor Kurzem beim T-Modell und der Limousine vom Schaltgetriebe getrennt. Da die Automatikgetriebe mit Wandlern arbeiten, ist dementsprechend keine Kupplung mehr verbaut, die ausgetauscht werden müsste.